伊吾的维吾尔名称为“阿热吐鲁克”，即“中间的图古力克”或“中间的吐葫芦”。“伊吾”是隋唐以前哈密的古地名，汉称伊吾卢，为匈奴游牧地。东汉永平十六年至永元六年（公元73～94年），属于车师后部的伊吾地区归属汉西域都护管辖。东汉末年和魏晋时期，伊吾有时归中央设在西域的统辖机关管辖，有时属于匈奴属地。隋、唐时期设伊吾郡，但不是指今日伊吾县，而是指以哈密市为中心及周围的地区。公元10世纪时属高昌国。1281年，元朝设甘肃行省后，伊吾属甘肃管辖。此后的数百年间，伊吾始终是蒙古人的游牧地。18世纪下半叶，清廷平定准噶尔叛乱重新统一新疆，于乾隆二十四年（1759年），将此地封给平叛有功的哈密回王。此后的一个时期内，许多维吾尔人由天山以南迁入本地，成为哈密回王的农奴。1929年废哈密王，设哈密、宜禾、伊吾三县后转借命名。1935年7月建伊吾设治局，代行县政府职能，1943年1月，升格为三等县，改设治局为县政府，1949年9月26日，伊吾县与全疆同时和平解放，1951年9月1日正式成立伊吾县人民政府。